免疫檢查點(diǎn)治療 （Immune checkpoint therapy，簡(jiǎn)稱 ICT ） 作為腫瘤免疫治療中重要的一種方式，備受關(guān)注。它的主要作用機(jī)理是應(yīng)用靶向CTLA-4 （cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4） ，PD-1 （programmed cell death protein 1） 或者PD-L1 （programmed death ligand 1） 的單克隆抗體，重新激活細(xì)胞毒性T細(xì)胞的殺傷功能，從而起到抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用 【1,2】 。
前列腺癌是男性人群高發(fā)的腫瘤種類之一 【3】 。其中，相當(dāng)一部分病人病情會(huì)惡化至已轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌 （metastatic castration-resistant prostate cancer，簡(jiǎn)稱 mCRPC ） ，而骨骼則是最為常見的轉(zhuǎn)移部位，占到70%到80% 【4】 。對(duì)于mCRPC病人，ICT取得了不錯(cuò)的療效，但是，對(duì)于癌細(xì)胞已經(jīng)轉(zhuǎn)移至骨骼的病人，ICT療效卻不盡人意，那么原因?yàn)楹文兀?/span>
2019年11月14日，來(lái)自美國(guó)德州大學(xué)安德森癌癥研究中心的Padmanee Sharma研究組 （論文第一作者為 矯士平 博士） 在Cell雜志上發(fā)表題為 Differences in Tumor Microenvironment Dictate T Helper Lineage Polarization and Response to Immune Checkpoint Therapy 的文章， 發(fā)現(xiàn)處于不同微環(huán)境中的腫瘤，對(duì)ICT會(huì)產(chǎn)生不同的應(yīng)答，并且，通過(guò)阻斷TGF-β擴(kuò)增CD8+T細(xì)胞，可以有效促進(jìn)骨骼轉(zhuǎn)移mCRPC的ICT治療效果。
多項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和人類樣本證實(shí)，ICT可以有效增強(qiáng)腫瘤內(nèi)部CD4 Th1細(xì)胞的水平 【5-7】 。作者比較前列腺癌癥病人接受ICT治療前后腫瘤的變化，發(fā)現(xiàn)同樣也有此現(xiàn)象。但是，骨髓樣本中的結(jié)果卻恰恰相反，對(duì)于骨骼轉(zhuǎn)移mCRPC病人來(lái)說(shuō)，ICT之后，骨髓中Th17細(xì)胞水平顯著上升，而Th1水平變化不大。也就是說(shuō)，對(duì)于前列腺腫瘤和骨髓中轉(zhuǎn)移的腫瘤，ICT造成了截然不同的結(jié)果。
為了進(jìn)一步研究和證實(shí)這一現(xiàn)象，作者采用小鼠腫瘤模型，分別在小鼠的皮下或者骨內(nèi)注射入前列腺癌細(xì)胞。作者發(fā)現(xiàn)，對(duì)于皮下CRPC模型，ICT可以有效增加腫瘤中Th1細(xì)胞的水平，小鼠的生存率也有了一定提高。而對(duì)于骨骼CRPC模型，雖然ICT后CD4+T細(xì)胞水平又了一定提高，但這些細(xì)胞主要是Th17，而不是具有抗腫瘤作用的Th1。
接下來(lái)，作者著重于其間的機(jī)制研究。在腫瘤微環(huán)境中，各類T細(xì)胞水平的變化會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞因子表達(dá)和分泌的變化，所以，作者分析了常見的13種細(xì)胞因子的變化情況，包括interleukin-2 (簡(jiǎn)稱IL-2) , IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-10, IL-12/p70, IL-17A, IL-21, IL-23, interferon-g (簡(jiǎn)稱IFN-g) , tumor necrosis factor-a (TNF-a) 和transforming growth factor-b1 (簡(jiǎn)稱TGF-b1) 。發(fā)現(xiàn)，荷有腫瘤的股骨骨髓中，TGF-β的含量要遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于正常股骨。而TGF-β是Th17細(xì)胞和Treg細(xì)胞的誘導(dǎo)因子，這也就解釋了骨骼中高水平的Th17。
再下來(lái)，作者研究高水平的TGF-β從何而來(lái)。腫瘤細(xì)胞的骨骼轉(zhuǎn)移往往伴隨著骨骼內(nèi)部結(jié)構(gòu)的變化，而這些與成骨細(xì)胞 （osteoblastic） 和破骨細(xì)胞 （osteoclastic） 密切相關(guān)。作者發(fā)現(xiàn)，與正常股骨相比，荷有腫瘤的股骨中破骨細(xì)胞水平明顯上升。作者阻斷破骨細(xì)胞分化和活化的調(diào)控因子NF-κb，發(fā)現(xiàn)股骨中的破骨現(xiàn)象顯著減弱，而TGF-β水平也顯著降低，而其他細(xì)胞因子水平?jīng)]有明顯變化。這些結(jié)果說(shuō)明，骨骼中的腫瘤可以激活破骨細(xì)胞，導(dǎo)致大量TGF-β的分泌。
最后，作者研究阻斷TGF-β，是否有助于ICT在骨骼轉(zhuǎn)移mCRPC中發(fā)揮作用。作者同樣采用小鼠骨骼CRPC模型，發(fā)現(xiàn)，通過(guò)TGF-β抗體阻斷其功能后，ICT作用明顯增強(qiáng)，腫瘤生長(zhǎng)速率明顯降低，生存率也明顯提高。與此同時(shí)，CD8+T細(xì)胞水平明顯增加，而這種細(xì)胞具有殺傷腫瘤細(xì)胞的作用，是ICT療效的標(biāo)志之一。
這是一篇病理研究的典藏之作。其亮點(diǎn)有二，一是其經(jīng)典的研究思路，先由病人樣本出發(fā)，分析出不同腫瘤微環(huán)境下細(xì)胞水平的差異；隨后采用小鼠腫瘤模型，從相互關(guān)聯(lián)的分子，細(xì)胞和組織水平，研究不同腫瘤微環(huán)境下的變化差異，歸納出可能機(jī)制；最后，阻斷這一機(jī)制，看ICT療效是否有所改善。有理有據(jù)，渾然一體。二是其應(yīng)用前景，作為目前影響人類生存發(fā)展的重大疾病之一，腫瘤研究一直是熱點(diǎn)中的熱點(diǎn)，作者不但給出了改善ICT的機(jī)制，還驗(yàn)證了這一機(jī)制的可行性，值得一提的是，這一機(jī)制的核心分子TGF-β還頗為常見，十分有利于臨床轉(zhuǎn)化。
原文鏈接： https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.10.029
參考文獻(xiàn)
Dong, H., Strome, S.E., Salomao, D.R., Tamura, H., Hirano, F., Flies, D.B., Roche, P.C., Lu, J., Zhu, G., Tamada, K., et al. (2002). Tumor-associated B7-H1 promotes T-cell apoptosis: a potential mechanism of immune evasion. Nat. Med . 8, 793–800.
Leach, D.R., Krummel, M.F., and Allison, J.P. (1996). Enhancement of anti- tumor immunity by CTLA-4 blockade. Science 271, 1734–1736.
Siegel, R., Naishadham, D., and Jemal, A. (2012). Cancer statistics, 2012. CA Cancer J. Clin. 62, 10–29.
Halabi, S., Kelly, W.K., Ma, H., Zhou, H., Solomon, N.C., Fizazi, K., Tangen, C.M., Rosenthal, M., Petrylak, D.P., Hussain, M., et al. (2016). Meta-analysis evaluating the impact of site of metastasis on overall survival in men with castration-resistant prostate cancer. J. Clin. Oncol. 34, 1652–1659.
Chen, H., Liakou, C.I., Kamat, A., Pettaway, C., Ward, J.F., Tang, D.N., Sun, J., Jungbluth, A.A., Troncoso, P., Logothetis, C., and Sharma, P. (2009). Anti- CTLA-4 therapy results in higher CD4+ICOShi T cell frequency and IFN-gamma levels in both nonmalignant and malignant prostate tissues. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 106, 2729–2734.
Liakou, C.I., Kamat, A., Tang, D.N., Chen, H., Sun, J., Troncoso, P., Logothetis, C., and Sharma, P. (2008). CTLA-4 blockade increases IFNgamma-producing CD4+ICOShi cells to shift the ratio of effector to regulatory T cells in cancer pa- tients. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 105, 14987–14992.
Wei, S.C., Levine, J.H., Cogdill, A.P., Zhao, Y., Anang, N.A.S., Andrews, M.C., Sharma, P., Wang, J., Wargo, J.A., Pe’er, D., et al. (2017). Distinct cellular mechanisms underlie anti-CTLA-4 and anti-PD-1 checkpoint blockade. Cell 170, 1120–1133.
